안 전 성 유 효 성 검 토 서

(■최초, □변경)

2009 년   09 월   일

종류: 안전성유효성심사(허가신청)

담당자	연구관	과 장
주정흔	윤미옥	최기환

신청서류를 구분하여 작성한다. ① “안전성유효성(허가신청)” 허가신청서중 안유심사시, ② “안전성유효성심사제외(허가신청)” 허가신청서중 안전성유효성제외여부 심사시, ③ “안전성유효성(단독심사)” 안전성유효성심사의뢰서만 접수시

① 회 사 명

한국아스트라제네카(주)

② 문서번호

20080449252(2008.12.22.)

③ 제 품 명

쎄로켈서방정150밀리그램

④ 구분

의약품, 수입, 전문, 117

⑤ 원료약품분량

(주성분)

1정 중 쿠에티아핀푸마르산염(별규) 172.69 mg

(쿠에티아핀으로서 150mg)

⑥ 성    상

흰색 캡슐모양의 양면이 볼록한 필름코팅정

⑦ 신청효능․효과

• 정신분열병의 치료.

• 양극성 장애의 치료

- 양극성 장애 I형과 관련된 조증 에피소드 또는 혼재성 에피소드의 급성치료에서 단독요법 또는 리튬이나 발프로산에 대한 보조요법

- 양극성 장애와 관련된 우울증의 급성 치료

- 양극성 장애 I형의 유지치료에서 리튬이나 발프로산에 대한 보조요법

⑧ 신청용법․용량

이 약은 1일 1회 저녁에 투여한다. 이 약은 전체를 삼켜야 하며 쪼개거나 씹거나 부수어서는 안된다.

성인

정신분열병의 치료 : 이 약은 300mg으로 투여를 시작하며 용량은 개개 환자의 반응과 내약성에 따라 1일 400~800mg에서 조절한다. 용량은 1일 간격으로 1일 최대 300mg씩 증량할 수 있다. 임상시험에서 1일 800mg을 초과하는 용량의 안전성에 대해서는 평가되지 않았다.

이 약을 16주간 투여 후 안정화된 정신분열병 환자를 대상으로 1년 또는 재발 시까지 투여한 치료적확증임상시험에서 이 약은 정신분열병 환자의 재발 시간을 연장시키는데 유효하였다. 의사는 각각의 환자를 주기적으로 재평가하여 지속적인 치료의 필요성을 결정해야 한다.

양극성 장애의 치료

양극성 장애 I형과 관련된 조증 에피소드 또는 혼재성 에피소드의 급성치료에서 단독요법 또는 리튬이나 발프로산에 대한 보조요법:

이 약은 1일째 300mg으로 투여를 시작하여 2일째 600mg으로 증량하고 3일째부터는 환자 개개인의 임상결과 및 약물내약성에 따라 용량을 1일 400mg-800mg 내에서 조절할 수 있다.

권장 투약 스케줄

투약일	제1일	제2일	제3일
쎄로켈서방정의 용량	300mg	600mg	400 - 800mg

양극성 장애와 관련된 우울증의 급성 치료:

이 약을 1일 1회 저녁에 투여하여 4일째 1일 투여 용량이 300mg이 되도록 한다.

권장 투약 스케줄

투약일	제1일	제2일	제3일	제4일
쎄로켈서방정의 용량	50mg	100mg	200mg	300mg

양극성 장애의 유지치료:

양극성 장애 I형의 유지치료에서 리튬이나 발프로산에 대한 보조요법으로서 쎄로켈정 (1일 용량이 400~800mg인 범위에서 1일 2회 투여)이 유지치료에 효과적이었다. 일반적으로 환자들은 안정화 단계 동안 투여 받은 용량을 유지 치료동안 지속하였다. 유지 치료의 필요성과 적정 용량을 결정하기 위해 환자들은 주기적으로 재평가되어야 한다.

속방정에서의 전환: 푸마르산쿠에티아핀 속방정을 투여하고 있는 환자는 투여를 편리하게 하기 위하여 이 약으로 전환할 수 있으며, 동일한 일일 용량에서 1일 1회 투여가 가능하다. 환자 개인별 용량 조절이 필요할 수 있다.

노인: 다른 항정신병약과 같이, 이 약은 특히 초기 용량 투여시 노인 환자에서 주의하여 투여한다. 이 약은 서서히 증량할 필요가 있으며 일일 치료 용량이 성인 환자와 비교시 낮을 수 있다. 쿠에티아핀의 평균 혈장 청소율은 성인 환자와 비교시 노인 환자에서 30~50%만큼 감소할 수 있다. 노인 환자는 50mg/일의 용량으로 시작한다. 개개 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유효 용량에 도달할 때까지 50mg/일씩증량한다.

소아 및 청소년: 소아와 청소년에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

신장애 환자: 이 약의 경구투여 후 중증 신장애 환자(크레아티닌 청소율 10-30ml/mL/min/1.73m2)에서 평균 경구크레아티닌청소율이 성인 환자와 비교하여 25% 감소되나, 일반적으로 용량 조절이 필요하지 않다.

간장애 환자 : 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 이 약을 간장애 환자에게 투여시 특히 초기 용량 투여시 주의하여야 한다. 간장애 환자는 50mg/일의 용량으로 시작하며 개개 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유효 용량에 도달할 때까지 50mg/일씩 증량할 수 있다.

이 약은 식사와 함께 투여하는 것을 피하거나 저지방식이(약 300칼로리)와 함께 투여할 것이 권장된다.

⑨ 신청저장방법 및 사용기간

기밀용기, 실온(15~30℃), 제조일로부터 36개월

⑩ 기원 및

개발경위

쎄로켈서방정 150 mg 제제 추가

⑪ 약리작용기전

- dibenzothiazepine 유도체

- dopamine type 2 (D2) & serotonin type 2 (5HT2) antagonism

⑫ 국내외

사용현황

‣ 국내 :

- 쎄로켈서방정 50mg, 200mg, 300mg, 400mg(한국아스트라제네카, ‘07.11.허가)

‣ 국외 :

• 미국: Seroquel XR extended release tablet 50mg, 150mg, 200mg, 300mg, 400mg (Astrazeneca, '07.5.허가, ‘08.8. 신청 함량 추가)

• 영국: Seroquel XL 50mg, 200mg, 300mg, 400mg prolonged release tablet (Astrazeneca, '08.9.허가)

⑬ 관련조항

- 의약품등의 품목허가․신고․심사 규정(식약청고시 제2008-56호, 2008.8.14.) 제2조8호, [별표1] II.자료제출의약품 3. 유효성분의 새로운 조성 또는 함량만의 증감(단일제 또는 복합제→단일제)

⑭ 검토결과

시정적합

※ 참고사항

<시정사항>

○ 효능․효과, 용법․용량, 사용상의주의사항을 다음과 같이 시정하였음.

□ 효능효과

• 정신분열병의 치료.

• 양극성 장애의 치료

- 양극성 장애 I형과 관련된 조증 또는 혼재 삽화의 급성 치료

- 양극성 장애와 관련된 우울증의 급성 치료

□ 용법용량

이 약은 1일 1회 저녁에 투여한다. 이 약은 전체를 삼켜야 하며 쪼개거나 씹거나 부수어서는 안된다. 이 약은 식사와 함께 투여하는 것을 피하거나 저지방식이(약 300칼로리)와 함께 투여할 것이 권장된다.

성인

정신분열병의 치료 : 이 약은 300mg으로 투여를 시작하며 용량은 개개 환자의 반응과 내약성에 따라 1일 400~800mg에서 조절한다. 용량은 1일 간격으로 1일 최대 300mg씩 증량할 수 있다. 임상시험에서 1일 800mg을 초과하는 용량의 안전성에 대해서는 평가되지 않았다.

이 약을 16주간 투여 후 안정화된 정신분열병 환자를 대상으로 1년 또는 재발 시까지 투여한 치료적확증임상시험에서 이 약은 정신분열병 환자의 재발 시간을 연장시키는데 유효하였다. 의사는 각각의 환자를 주기적으로 재평가하여 지속적인 치료의 필요성을 결정해야 한다.

양극성 장애의 치료

양극성 장애 I형과 관련된 조증 또는 혼재 삽화의 급성치료:

이 약은 단독요법제 또는 리튬이나 발프로산에 대한 보조요법제로서 1일째 300mg으로 투여를 시작하여 2일째 600mg으로 증량하고 3일째부터는 환자 개개인의 임상결과 및 약물내약성에 따라 용량을 1일 400-800mg 내에서 조절할 수 있다.

권장 투약 스케줄

투약일	제1일	제2일	제3일
이 약의 투여 용량	300mg	600mg	400-800mg

양극성 장애와 관련된 우울증의 급성 치료:

이 약은 단독요법제로서 1일 투여 용량은 1일째 50mg, 2일째 100mg, 3일째 200mg, 4일째 300mg이 되도록 한다.

권장 투약 스케줄

투약일	제1일	제2일	제3일	제4일
쎄로켈서방정의 용량	50mg	100mg	200mg	300mg

속방정에서의 전환: 푸마르산쿠에티아핀 속방정을 투여하고 있는 환자는 투여를 편리하게 하기 위하여 이 약으로 전환할 수 있으며, 동일한 일일 용량에서 1일 1회 투여가 가능하다. 환자 개인별 용량 조절이 필요할 수 있다.

노인: 다른 항정신병약과 같이, 이 약은 특히 초기 용량 투여시 노인 환자에서 주의하여 투여한다. 이 약은 서서히 증량할 필요가 있으며 일일 치료 용량이 성인 환자와 비교시 낮을 수 있다. 쿠에티아핀의 평균 혈장 청소율은 성인 환자와 비교시 노인 환자에서 30~50%만큼 감소할 수 있다. 노인 환자는 50mg/일의 용량으로 시작한다. 개개 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유효 용량에 도달할 때까지 50mg/일씩증량한다.

소아 및 청소년: 소아와 청소년에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

신장애 환자: 이 약의 경구투여 후 중증 신장애 환자(크레아티닌 청소율 10-30ml/mL/min/1.73m2)에서 평균 경구크레아티닌청소율이 성인 환자와 비교하여 25% 감소되나, 일반적으로 용량 조절이 필요하지 않다.

간장애 환자 : 쿠에티아핀은 간에서 주로 대사되므로 이 약을 간장애 환자에게 투여시 특히 초기 용량 투여시 주의하여야 한다. 간장애 환자는 50mg/일의 용량으로 시작하며 개개 환자의 임상반응과 내약성에 따라 유효 용량에 도달할 때까지 50mg/일씩 증량할 수 있다.

□ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제 : 주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18∼24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.

2) 치매 노인 환자 : 이 약은 치매 관련 정신병 환자의 치료에 사용하도록 허가되어 있지 않다. 비정형성 항정신병 약제들을 메타 분석한 결과, 치매 관련 정신병을 가진 노인 환자에서 위약보다 사망 위험성이 증가하였다. 본제를 가지고 한 2개의 10주 위약 대조 연구에 의하면, 동일 환자군(710명, 평균 연령 83세, 연령 범위 56～99세)에서 본제 투여 환자의 사망률은 5.5%였고 위약군의 사망률은 3.2%였다. 이러한 임상시험들의 환자들은 해당 인구군에서 예상되는 것과 동일하게 다양한 원인으로 사망하였다. 이러한 자료들에서는, 치매 노인 환자에 대해 본제의 치료와 사망간의 인과 관계가 확립되지 않았다. 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

3) 고혈당 및 당뇨병: 본제를 포함하는 비정형 항정신병 약제를 투여한 환자의 일부 경우에서 케토산증이나 과삼투성 혼수나 사망과 관련된 심한 고혈당이 보고되었다. 정신분열증 환자에서 당뇨 위험 증가의 가능성이 있고 일반 인구군에서 당뇨가 증가하고 있으므로 비정형 항정신병 약제와 비정상적인 혈당과의 관계를 평가하는 것은 복잡하다. 이러한 혼동 요소들로 인해 비정형 항정신병 약제와 고혈당 관련 이상반응의 관계는 완전히 이해되지 않았다. 그러나 역학조사에 의하면, 비정형 항정신병 약물 투여 환자에서 치료 발현성 고혈당 관련 이상반응의 위험이 증가함을 암시한다. 비정형 항정신병 약제 투여 환자에서 고혈당 관련 이상반응의 위험을 정확하게 추정한 것은 없다. 이미 당뇨 진단을 받은 비정형 항정신병 약제 투여 시작 환자는 당 조절 악화에 대해 정기적으로 모니터해야 한다. 당뇨 위험 인자(예, 비만, 가족력)를 가지고 있고 비정형 항정신병 약제 투여를 시작한 환자는 치료 시작시점 및 치료동안 주기적으로 공복 혈당 검사를 한다. 비정형 항정신병 약제를 투여받는 어떤 환자도 다갈증, 다뇨, 다식, 허약을 포함하는 고혈당 증상에 대해 모니터한다. 비정형 항정신병 약제로 치료하는 동안 고혈당이 발생하는 환자는 공복시 혈당  검사를 하도록 한다. 일부 경우에서, 비정형 항정신병 약제 투여 중단시 고혈당이 소실되었다 ; 그러나 일부 환자들은 의심되는 약물의 투여 중단에도 불구하고 항당뇨 치료를 지속해야했다.

4) 항정신병약물악성증후군(Neuroleptic malignant syndrome) : 악성 신경마비 증상이 이 약을 포함한 항정신병약 투여와 연관이 있었다. 드물게 악성 신경마비 증상이 이 약에서 보고되었다. 임상증상으로는 이상 고열, 정신상태 변화, 근육경직, 자율신경 불안 증상(불규칙적인 맥박/혈압, 빈맥, 발한, 심장 부정맥)이 있으며 부가적으로 크레아틴포스포키나제 증가, 마이오글로빈뇨증(횡문근 융해), 급성 신부전도 나타날 수 있다. 그러한 경우 이 약 투여를 중지하고 적절한 임상처치를 해야 한다. 환자가 악성 신경마비 증상에서 회복된 후 항정신병 약물의 치료가 필요하다면 약물 치료의 재도입을 주의깊게 고려하여야 한다. 악성 신경마비 증상의 재발이 보고되었으므로 환자는 주의하여 모니터링하여야 한다.

5) 동반 질환 : 이 약은 심혈관계 질환, 뇌혈관 질환, 다른 저혈압 요인이 있는 환자에는 주의하여 사용하여야 한다. 쿠에티아핀은 특히 초기 증량 기간 동안 기립성 저혈압을 야기할 수 있다.

6) 추체외로증상 및 지연운동이상증: 다른 항정신병약과 같이 이 약을 장기간 투여한 후 지연운동이상증을 일으킬 위험이 있다. 만약 지연운동이상증의 징후 및 증상이 나타나면 이 약 용량을 줄이거나 투여를 중지하는 것이 고려되어야 한다.

지연운동이상증의 발생률은 노인, 특히 여성 노인에서 높은 것으로 보이지만, 항정신병 약물  치료 시작 시기에 발생률 추정에 의존하여 어느 환자에서 이런 증후군이 나타날지 예측하는 것은 불가능하다. 지연운동이상증이 나타날 위험과 비가역적으로 될 가능성은 치료기간이 늘어나고 투여한 총 축적량이 늘어남에 따라 증가하는 것으로 추측된다. 그러나 흔하지는 않지만 저용량에서 상대적으로 짧게 치료 받더라도 이러한 이상반응이 나타날 수 있다.

7) 중증 호중구 감소증 : 본제 투여 임상시험에서 중증 호중구 감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 중증 호중구 감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는, 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구 감소증 병력을 들 수 있다. 호중구 수가 1.0x09/L 미만인 환자에서는 본제의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x09/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 혼수상태의 환자(이 약이 혼수를 악화시킬 수 있다.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자(이 약은 간에서 주로 대사되므로 소실율 감소에 따라 혈중 농도가 증가할 수 있다.)에서 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 모니터링하면서 점차적으로 증량한다.

2) 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환 혹은 저혈압이거나 저혈압의 위험이 있는 환자(초기 투여기간 동안 일시적인 저혈압이 나타날 수 있다.)

3) 간질이나 유사 질환 병력을 포함하는 경련성 질환 환자

4) 노인 환자

5) 자살 시도 또는 자살 관념화 환자

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 경미한 무력증, 변비, 빈맥, 기립성 저혈압, 소화불량이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중 증가, 실신, 항정신병약물악성증후군(Neruoleptic malignant syndrome), 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다. Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group ; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다.

빈도	기관계	이상반응
매우 흔하게 (≥10%)	신경계	어지러움e,p, 졸림a,p, 두통
	소화기계	구강건조
	전신 및 투여부위	금단(중단) 증상i
	임상 수치	혈청 트리글리세리드 증가j, 총콜레스테롤 증가(특히 LDL콜레스테롤)k, 체중 증가c
흔하게 (≥1%～<10%)	혈액 및 임파계	백혈구감소증
	심혈관장계	빈맥e
	안과계	시야혼탁
	소화기계	변비, 소화불량, 복통, 설사
	전신 및 투여부위	경미한 무력증, 말초 부종, 열, 흉통, 과민성
	임상 수치	혈청 간 효소(ALT, AST) 증가d, 호중구 수 감소b, 고혈당 수준으로의 혈당 증가g, 혈청 프로락틴 증가n
	근골격 및 결합조직계	등의 통증, 근육통
	신경계	실신e,p, 추체외로계 증상o
	정신계	불안, 병적 꿈과 악몽
	호흡기, 흉부, 종격계	비염
	혈관계	기립성저혈압e,p, 고혈압
	대사 및 영양	식욕 증가
흔하지 않게 (≥0.1%～<1%)	혈액 및 임파계	호산구증가증
	소화기계	연하곤란h
	면역계	과민반응(혈관부종 포함)
	임상 수치	γ-GT 증가d, 혈소판 수치 감소m
	신경계	발작, 하지불안정증후군, 말더듬증
드물게 (0.01%～<0.1%)	전신 및 투여부위	항정신병약물악성증후군
	임상 수치	혈중 크레아틴 포스포키나아제 증가l
	생식기계	지속발기증(음경강직증), 유즙분비과다
매우 드물게 (<0.01%)	혈액 및 임파계	호중구감소증b
	면역계	아나필락시성 쇼크f

a) 보통 치료 시작 2주 동안 졸림이 나타날 수 있으며 약을 지속적으로 복용하는 중 일반적으로 사라진다.

b) 호중구 기저값이 1.5x109/L 이상인 환자 대상의 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L 미만으로 감소한 경우는 본제 투여 환자에서 1.72%, 위약 투여 환자에서 0.73%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L 미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L 미만으로 감소된 환자는 본제 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였고 호중구 수가 0.5x109/L 이상이면서 1.0x109/L 미만인 적인 환자는 본제 투여군에서 0.75%, 위약군에서 0.11%였다.

c) 투여전 체중에서 7%이상 증가한 경우. 주로 치료 초기 몇 주 동안 집중되어 나타난다.

d) 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다. 이 약을 투여하는 동안 환자를 면밀히 관찰하고 어떤 비정상이라도 나타나면 적절한 치료를 해야한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

e) α1아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립성 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량조절시에 발생한다.

f) 시판 후 조사에 근거한다.

g) 적어도 한번 공복시 혈당이 126mg/dL 이상이거나 비공복시 혈당이 200mg/dL 이상인 경우

h) 쿠에티아핀 투여군과 위약 투여군간의 연하곤란 증가율의 차이는 양극성  우울증에 대한 임상시험에서만 보고되었다.

i) 금단 증상을 평가하기 위한 단기 위약대조, 단독요법 임상시험에서 급작스러운 투약 중단 후 금단 증상의 총 발생률은 쿠에티아핀에서 12.1%, 위약에서 6.7%였다. 개별 이상반응(예, 불면, 구역, 두통, 설사, 구토, 어지러움, 과민성)의 총 발생률은 모든 치료군에서 5.3%를 넘지 않았으며 일반적으로 치료 중단 1주 후 해결되었다.

j) 최소한 한 번 트리글리세리드가 200mg/dL 이상으로 된 경우

k) 최소한 한 번 콜레스테롤이 240mg/dL 이상으로 된 경우

l) 임상시험 이상반응 보고서 중 항정신병약물악성증후군과 무관한 혈중 크레아틴 포스포키나제 증가

m) 최소한 한 번 혈소판 수치가 100x109/L 이하로 된 경우

n) 18세를 초과하는 환자에서 프로락틴 농도가 남성은 20ug/L, 여성은 30ug/L 를 언제든 초과하는 경우

o) 이상반응 6) 추체외로증상 참조

p) 추락을 유발할 수 있음

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도 감소는 쿠에티아핀 투여 초기2-4주내에 최대치였고 장기간 투여시 더 이상의 감소는 없었다. TSH 농도에 임상적으로 유의한 변화의 증거는 없었다. 거의 모든 경우에 투여기간과 상관없이, 쿠에티아핀 투여를 중지하면 총 T4 농도 및 비결합형 T4농도에 대한 영향에 가역적으로 회복되었다. 단지 고용량에서만 총 T3 농도 및 가역적 T3 농도가 매우 적게 감소하였다. TBG의 수준은 변화하지 않았으며 일반적으로 TSH의 반비례적 증가는 나타나지 않았다. 이는 이 약이 임상적으로 유의한 갑상선기능저하유발을 일으키지 않음을 암시하였다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 매우 드물게 보고되었다.

5) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 치료를 행해야 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

6) 추체외로 증상

① 다음의 임상시험은 쎄로켈 서방정으로의 치료를 포함한다 ;

정신분열병에 대한 위약대조 임상시험들에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률(인과관계가 확립되지 않았음)은 쎄로켈서방정 300-800mg 투여군에서 8%, 쎄로켈정군에서 8% 및 위약군에서 5%였다. 이 임상시험들에서 개개 이상반응(예, 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 3%를 초과하지 않았다. 정신분열병 환자에서 쎄로켈 서방정의 추체외로계 증상의 발생률은 쎄로켈정의 양상과 유사하였다.

양극성 우울증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 쎄로켈 서방정 300mg 투여군에서 4.4%, 위약군에서 0.7%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예,정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 과다근긴장증)의 발생률은 각 이상반응에 대해 1.5%를 초과하지 않았다.

양극성 조증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 쎄로켈 서방정 400-800mg 투여군에서 6.6%, 위약군에서 3.8%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예, 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 불안정, 톱니바퀴경축)의 발생률은 각 이상반응에 대해 2.0%를 초과하지 않았다.

주요우울장애가 있는 노인환자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 9.0%, 위약에서 2.3%였다.

범불안장애에 대한 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 4.9%, 위약에서 3.2%였다. 범불안장애가 있는 노인환자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 5.4%, 이약에서 2.2%였다.

② 다음의 임상시험(단독요법 및 병용 요법)은 쎄로켈 속방정과 쎄로켈 서방정으로의 치료를 모두 포함한다.

정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로계 증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0% ; 양극성 조증에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).

양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로계 증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예,정좌불능, 추체외로질환, 전진, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.

정신분열병, 양극성 장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 치료를 요하는 추체외로증상의 발생률을 노출로 보정시 쿠에티아핀과 위약에서 발생률이 유사하였다.

7) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가

8) 마비성 일레우스 : 장관마비(식욕부진, 구역․구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 일레우스로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

9) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환 : 이 약은 특히 초기 증량 기간에 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 이것은 젊은 환자보다 노인 환자에서 더욱 흔하다. 현기증이나 기립성 현기증과 같은 저혈압 증상이 나타나는 경우 용량 감량과 같은 적절한 조치를 취한다.

2) 체중증가 : 이 약의 투여로 체중이 증가할 수 있다. 비만에 유의하고, 비만 증상이 나타나면 음식조절이나 운동을 포함하는 적절한 처치를 행해야 한다.

3) 발작 : 임상시험에서 이 약 투여군과 위약투여군 사이에 발작 발생의 차이가 없었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 발작의 병력이 있거나 알츠하이머성 치매와 같이 잠재적으로 발작 역치가 낮은 환자를 치료시에는 주의하여야 한다. 발작 역치를 낮출 수 있는 조건은 65세 이상에서 더 흔할 수 있다.

4) 고프로락틴혈증 : 이 약을 이용한 임상시험에서 프로락틴의 증가가 입증되지 않았으나 랫트시험에서 프로락틴이 증가하였고 랫트에서 유선 악성종의 증가와 관련 있었다. 조직 배양 시험에 의하면 사람 유방암의 약 1/3은 in vitro에서 프로락틴에 의존성이며, 프로락틴은 이전에 유방암이 발견된 환자에서 이러한 약물의 처방 고려시 중요한 요소이다. 비록 유즙분비과다, 무월경, 여성형 유방, 발기부전과 같은 장애가 프로락틴 증가 물질에서 보고되었지만 혈청 프로락틴 증가의 임상적 유의성은 대부분의 환자에서 알려져 있지 않다. 지금까지 수행된 임상시험이나 역학조사에서도 이러한 계열 약물의 만성 투여와 사람에서의 종양 발생 관계는 나타나지 않았다. ; 현재로서는 결론을 내기에 증거가 부족하다.

5) 체온 조절 : 이 약에서 보고되지는 않았으나 중요 체온을 감소시킬 수 있는 신체 능력의 파괴가 항정신병 약물에 기인하여 왔다. 중요 체온 상승, 예를 들면, 심한 운동, 극도의 열에 대한 노출, 항콜린성 활성 약물의 병용 투여, 탈수에 빠지기 쉬운 상태 등을 경험할 환자들에 이 약을 투여할 때 적절한 주의가 요구된다.

6) 연하곤란 : 식도 운동 장애 및 흡인이 항정신병 약물 사용과 관련이 있다. 흡인성 폐렴은 노인, 특히 진행성 알츠하이머 치매 환자의 이환율과 사망률의 흔한 원인이다. 흡인성 폐렴 위험이 있는 환자에서는 이 약과 다른 항정신병 약물을 신중하게 사용하여야 한다.

7) 자살 :

① 자살 시도의 가능성은 정신분열증에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

② 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.

③ 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.

④ 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값 : 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.

연령대	치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

표 1.

⑤ 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.

⑥ 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용법 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의깊게 모니터링하여야 한다.

⑦ 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현 시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

⑧ 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나던 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

⑨ 양극성 장애에 대한 환자선별 : 주요 우울증 삽화기간은 양극성 장애의 초기 발현증상일 수 있다. 대조 임상시험에서 증명되지 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용 시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 이런 변화를 나타내는 어떠한 증상들도 알려져 있지 않으나, 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다. 이 약은 성인의 양극성 장애와 관련된 우울증 치료 사용에 승인되어 있다.

8) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용 : 특정 동반 전신 질환이 있는 환자에서 이 약의 임상 경험은 제한적이다. 이 약은 심근경색이나 불안정형 심장 질환의 최근 병력을 가진 환자에서는 평가되거나 사용되지 않았다. 이런 진단을 받은 환자는 판매 전 임상시험에서 제외되었다. 이 약으로 인한 기립성 저혈압의 위험 때문에 심장질환 환자에서는 주의하여야 한다.

9) 급성 금단현상 : 항정신병약을 갑자기 중단한 후에 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단현상이 나타났다. 따라서 이 약의 투여를 중단하는 경우 최소한 1-2주에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량하여야 한다.

10) 지질 : 쿠에티아핀 투여 임상시험에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 증가가 관찰되었다.  지질 증가는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

6. 상호작용

1) 쿠에티아핀의 중추신경계작용을 고려할 때 이 약은 다른 중추신경계작용약물이나 알코올과 병용시 주의하여야 한다.

2) 리튬의 약물동태는 쿠에티아핀과 병용투여시 변하지 않았다.

3) 쿠에티아핀의 약물동태는 항정신병약제인 리스페리돈 혹은 할로페리돌의 병용투여에 크게 영향을 받지 않았다. 그러나 쿠에티아핀과 치오리다진의 병용투여는 쿠에티아핀의 클리어런스를 증가시켰다.

4) 쿠에티아핀은 안티피린 대사에 관련된 간효소 체계를 유도하지 않았다. 그러나 카바마제핀(알려진 간효소 유도제)의 투여 전과 투여 동안의 쿠에티아핀의 약동학을 평가하기 위한 시험에서 카바마제핀과의 병용투여는 쿠에티아핀의 소실률을 유의성 있게 증가시켰다. 이러한 소실률의 증가로 인해 쿠에티아핀 단독 투여와 비교시 평균 13%의 전신 노출(AUC에 의한 측정)의 감소가 나타났고 몇몇 환자에서는 더 큰 효과가 나타났다. 이러한 상호작용의 결과로 낮은 혈장 농도가 나타날 수 있고, 따라서 각각의 환자에서는 임상 반응에 따라 고용량을 투여할   을 고려하여야 한다. 임상시험에서 800mg/일 초과 용량의 안전성은 확립되지 않았다.

5) 고용량으로의 치료는 환자 개개인에 대한 이익-위험 평가를 조심스럽게 고려하여 이루어져야 한다. 이 약과 페니토인(마이크로솜 효소유도제)의 병용이 쿠에티아핀의 클리어런스를 증가시켰다. 이 약과 페니토인 혹은 기타 간효소유도제(바비트레이트, 리팜피신 등)를 병용하는 환자에서 정신병적 증상을 조절하기 위해 이 약 용량을 증가시킬 필요가 있다. 만약 페니토인이나 카바마제핀 혹은 기타 간효소유도제가 중지되고 유도작용이 없는 제제(예 : 발프론산나트륨)으로 대체한 경우에는 이 약의 용량을 감소할 필요가 있다.

6) CYP3A4는 쿠에티아핀의 대사 매개체인 cytochrome P450의 주요 효소이다. 쿠에티아핀의 약물동태는 P450 효소억제제로 알려져 있는 시메티딘의 병용투여에 영향을 받지 않았다. 쿠에티아핀의 약물동태는 항우울제인 이미프라민(CYP2D6 억제제로 알려져 있음) 혹은 플루오세틴(CYP3A4 및 CYP2D6억제제로 알려져 있음)의 병용투여에 유의하게 영향을 받지 않았다. 케토코나졸 치료 이전과 치료 중의 쿠에티아핀의 약물동태를 평가하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 한 다용량 시험에서, 케토코나졸과의 병용 투여시 84%의 경구 소실률 감소와 함께,  쿠에티아핀의 평균 Cmax 와 AUC가 각각 235%, 522% 증가를 야기하였다. 쿠에티아핀의 반감기는 2.6시간에서 6.8시간으로 증가하였다. 임상적용시 유사한 정도의 상호작용 가능성을 고려하였을 때, 쿠에티아핀과 강력한 CYP3A4 저해제(azole계 항진균제, 마크로라이드 항생제, 단백분해효소 저해제 등)의 병용 투여시에는 본제의 용량을 감소해야 한다.

7) 발프로산 나트륨과 쿠에티아핀의 약물동태는 병용 투여시 임상적으로 유의하게 변화되지 않았다.

7. 임신부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신 중 인간에게 있어서 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 그러므로 이 약은 임신 중에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.

2) 쿠에티아핀이 인간의 모유로 이행되는 정도는 알려져 있지 않다. 따라서 수유중인 여성은 이 약을 투여하는 동안에는 수유를 피하도록 권고되어야 한다.

8. 소아 및 청소년에 대한 투여

소아 및 청소년에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

일반적으로 노인 환자와 젊은 환자에서 내약성의 차이는 없었다. 그럼에도 불구하고 약물 클리어런스를 감소시키거나 본제에 대한 약력학 반응을 증가시키거나 좋지 않은 내약성이나 기립성을 일으킬 요인이 존재하면 저용량으로 시작하고 서서히 증량하며 초기 투여기간 동안 주의깊게 모니터링하여야 한다. 젊은 환자와 비교하였을 때 노인 환자에서 쿠에티아핀의 혈장 클리어런스를 30~50%만큼 감소하였다.

10. 과량투여시의 처치

1) 임상시험에서 쿠에티아핀 30g까지 급성 과량 투여하였을 때 생존한 것으로 보고되었다. 과량 투여한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않았으며 보고된 반응으로부터 완전히 회복되었다. 임상시험에서 쿠에티아핀 단독 13.6g을 과량 투여한 후에 사망한 건이 있다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량투여로 사망이나 혼수가 매우 드물게 나타났다. 중증 심혈관 질환 환자는 과량 투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸림, 진정, 빈맥 및 저혈압이다.

2) 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

11. 운전 및 기계작동에 미치는 영향

이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 개개인의 감수성이 확인될 때까지는 운전 또는 기계 조작을 하지 않도록 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것